STING激活ZBP1介导的PANoptosis防御HSV-1视网膜感染

单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是感染性失明的*常见原因，也是急性视网膜坏死（ARN）的主要病因，ARN是一种以视网膜快速坏死为特征的严重疾病。目前针对HSV-1视网膜感染的有效治疗仅限于广谱抗病毒药物，无法特异性靶向潜在的病理生理学机制。

2025年，中山大学中山眼科中心在Journal of Neuroinflammation发表题为"STING activates ZBP1-mediated PANoptosis to defend against HSV-1 retinal infection"的文章，IF：10.1。该研究揭示了干扰素基因刺激因子（STING）在HSV-1视网膜感染中的关键抗病毒作用，发现STING通过激活Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）介导的PANoptosis（一种炎症性程序性细胞死亡途径）来防御病毒感染，并证明ZBP1激动剂CBL0137具有治疗潜力。

STING敲除（KO）小鼠对HSV-1视网膜感染高度易感，表现为抗病毒免疫应答受损、眼内病毒载量增加和严重的视网膜坏死。机制上，STING在小胶质细胞和巨噬细胞中是ZBP1介导的PANoptosis所必需的。HSV-1感染期间，STING与ZBP1和Z型核酸形成复合物。此外，STING的激活诱导Z型核酸的形成，进而激活ZBP1。ZBP1 KO小鼠表现出与STING KO小鼠相似的抗病毒缺陷表型，而ZBP1激动剂Curaxin CBL0137处理可挽救STING缺陷型小胶质细胞和巨噬细胞中受损的抗病毒应答，并减轻WT和STING KO小鼠HSV-1感染后的视网膜坏死。这些发现揭示了视网膜中对抗HSV-1感染的STING-ZBP1-PANoptosis信号轴，为ARN等视网膜病毒感染的治疗提供了新的见解。

实验部分：

1. 图像采集

对染色后的视网膜切片采用TissueFAXS显微镜进行成像，确保成像结果真实可追溯。

2、结果：

（1）玻璃体内注射HSV-1可诱导小鼠急性视网膜炎和神经炎症，模拟ARN的多个关键特征，包括血管渗漏、免疫细胞浸润、视网膜结构破坏和神经元丢失。

（2）STING缺陷小鼠对HSV-1视网膜感染高度易感，表现为更严重的视网膜坏死、更高的病毒载量和更差的眼部病理。STING是视网膜中多种抗病毒通路（IFN信号、自噬、NF-κB）激活所必需的。

（3）STING是HSV-1视网膜感染后PANoptosis激活的关键调控因子。STING缺陷导致焦亡（caspase-1、GSDMD）、凋亡（caspase-3、-7、-8）和坏死性凋亡（MLKL）标志物的激活均显著降低。

（4）STING通过促进Z型核酸（Z-NA）的积累来激活ZBP1介导的PANoptosis。HSV-1感染后，STING与ZBP1和Z-NA形成复合物。STING激动剂DMXAA可诱导Z-NA和ZBP1斑点形成，而DNase I或RNase A处理可抑制此过程。

（5）ZBP1缺陷小鼠表现出与STING缺陷小鼠相似的HSV-1视网膜感染易感性，包括更严重的视网膜病理、更高的病毒载量和PANoptosis激活受损。ZBP1在STING下游发挥作用。

（6）ZBP1激动剂CBL0137在体外和体内均显示出抗HSV-1感染作用。CBL0137可抑制WT和STING缺陷BMDMs/小胶质细胞中的病毒复制，并诱导细胞死亡。在小鼠模型中，CBL0137玻璃体内注射可改善眼部病理、降低病毒载量并减轻视网膜坏死，在STING KO小鼠中效果更为显著。