肺癌是具侵袭性的癌症类型，也是全世界常见的癌症死亡原因。尽管近年来在肺癌的分子生物学方面取得了一些进展，对于肿瘤细胞生长及扩散至全身的机制尚未获得完全地了解。缺乏这方面的信息导致了有限的治疗和不良的副作用。
由西班牙国立癌症研究中心（CNIO）的Manuel Serrano领导的肿瘤抑制研究组破译了肺癌背后的一个关键分子信号通路。利用这一信息，作者们确定了一种实验性药物，证实其可在小鼠中阻断肺癌生长。这一研究工作在线发表在8月14日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。
对抗肺癌
2004年，科学家们确定了Notch是一种对白血病形成非常重要的癌基因，自此之后，研究人员投入了巨大的努力致力于研究Notch在其他癌症中的作用。在过去十年结束之时，Notch被发现也与胰腺癌和肺癌相关。
在这项研究中，Serrano小组确定了肺癌中Notch调控细胞增殖的分子信号通路。“我们发现这一蛋白与这些肿瘤形成的一个关键元件Ras癌基因协同发挥作用，”Serrano说。
研究人员还发现了一种特异实验性药物的治疗效应，这种命名为GSIs(γ分泌酶抑制剂，Gamma-Secretase Inhibitors)的药物可有效阻断Notch。为此，研究人员利用了CNIO实验肿瘤小组负责人Mariano Barbacid从前开发的遗传修饰小鼠，它能够忠实地重演人类肺癌。“经过15天的治疗，肺癌不能生长，且没有治疗相关的副作用，”研究的作者Antonio Maraver说。
在人类和小鼠开展共同临床试验
15年前GSIs被开发出来治疗阿尔茨海默氏症。尽管现在已经确定GSIs对阻止神经退行性疾病并无用处，发现这些药物能够阻断Notch引起了人们对于其有可能用于癌症的兴趣。多年来累积的关于GSIs药理特性的知识允许它们可直接用于癌症临床试验。
将小鼠治疗试验与人类临床试验平行开展即所谓的共同临床试验现在处于生物医学研究的前沿。这些试验使得信息可以在非常短的时间内从小鼠传递至人类。本研究就是一个显著的例子，随后CNIO临床研究计划负责人Manuel Hidalgo领导了一项人类临床试验。
“Serrano开展的这些分析使我们相信在肺癌中阻断Notch是有益的。我们已经利用针对性阻断这一蛋白的药物治疗了12名患者。我们正在扩展这一研究，而我预计结果将是非常有前景的，”Hidalgo说。
原文摘要：
Therapeutic Effect of -Secretase Inhibition in KrasG12V-Driven Non-Small Cell Lung Carcinoma by Derepression of DUSP1 and Inhibition of ERK
Here we have investigated the role of the Notch pathway in the generation and maintenance of KrasG12V-driven non-small cell lung carcinomas (NSCLCs). We demonstrate by genetic means that -secretase and RBPJ are essential for the formation of NSCLCs. Of importance pharmacologic treatment of mice carrying autochthonous NSCLCs with a -secretase inhibitor (GSI) blocks cancer growth. Treated carcinomas present reduced HES1 levels and reduced phosphorylated ERK without changes in phosphorylated MEK. Mechanistically we show that HES1 directly binds to and represses the promoter of DUSP1 encoding a dual phosphatase that is active against phospho-ERK. Accordingly GSI treatment upregulates DUSP1 and decreases phospho-ERK. These data provide proof of the in vivo therapeutic potential of GSIs in primary NSCLCs.
